Циклодекстрините (CD) са открити от Vellier през 1891 г. Измина повече от век от откриването на циклодекстрините, които се превърнаха в най-важната тема на супрамолекулната химия, съдържаща мъдростта и труда на много учени и технолози. Вилиърс е първият, който изолира 3 g вещество, което може да бъде прекристализирано от вода от 1 kg разградено нишесте от Bacillus amylobacter (Bacillus), определяйки състава му като (C 6 H 10 O 5) 2 * 3 H 2 O, което се наричаше -дървесно брашно.
Циклодекстрин (наричан по-долу CD) е бял кристален прах с нетоксичен, безвреден, водоразтворим, порест и стабилен характер, който е цикличен олигозахарид със сложна кухина структура, съставена от множество глюкозни молекули, свързани в главата и опашка. Молекулярната структура на циклодекстрина е тип циклична кухина, поради неговата специална структура, външни хидрофилни и вътрешни хидрофобни свойства, той често се използва за образуване на включване или модификатор за подобряване на физичните и химичните свойства на вградения материал. Циклодекстрините, съдържащи 6, 7 и 8 глюкозни единици, а именно α-CD, β-CD и γ-CD, обикновено се използват в практически приложения, както е показано на Фиг. 1. Циклодекстрините се използват широко в областта на стабилизирането на хранителни аромати и аромати, защита на фоточувствителни компоненти, фармацевтични ексципиенти и насочващи агенти и задържане на аромати в ежедневните химикали. Сред обикновените циклодекстрини, β-CD, в сравнение с α-CD и γ-CD, се използва широко в различни области поради умерения размер на структурата на кухината, зрялата производствена технология и най-ниската цена.
Бетадекс сулфобутил етер натрий(SBE-β-CD) е йонизирано производно на β-циклодекстрин (β-CD), което беше успешно разработено от Cydex през 1990 г. и е продукт на реакцията на заместване между β-CD и 1,4-бутансулфонолактон. Реакцията на заместване може да протече върху 2,3,6 въглеродната хидроксилна група на β-CD глюкозна единица. SBE-β-CD има предимствата на добра разтворимост във вода, ниска нефротоксичност и малка хемолиза и т.н., той е фармацевтичен ексципиент с отлична производителност и е преминал одобрението на FDA на САЩ да се използва като ексципиент за инжектиране.
1. Как да подготвим включващи комплекси между API/лекарства/NME/NCE и циклодекстрини?
Включващите комплекси, съдържащи циклодекстрини, могат да се приготвят по различни начини, като сушене чрез разпръскване, сушене чрез замразяване, месене и физическо смесване. Методът на приготвяне може да бъде избран от редица предварителни тестове, за да се определи ефективността на включването за даден метод. За да се получи комплексът в твърда форма, разтворителят трябва да бъде отстранен в последния етап на процеса. Получаването на включването или комплекса във водна среда е много просто, като се използва хидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD). Общият принцип включва разтваряне на количествено количество HPBCD, получаване на воден разтвор, добавяне на активната съставка към този разтвор и смесване, докато се образува избистрен разтвор. В крайна сметка комплексът може да бъде изсушен чрез замразяване или чрез пулверизиране.
2. Кога трябва да обмисля използването на циклодекстрини в моите формулировки?
① Това може да повлияе на бионаличността, когато активната съставка е слабо разтворима във вода.
② Когато времето, необходимо за достигане на ефективни кръвни нива на перорално лекарство, е прекалено дълго поради бавни скорости на разтваряне и/или непълна абсорбция.
③ Когато е необходимо да се формулират воднисти капки за очи или инжекции, съдържащи неразтворими активни съставки.
④ Когато активната съставка е с нестабилни физикохимични свойства.
⑤ Когато приемливостта на лекарството е лоша поради неприятна миризма, горчив, стипчив или дразнещ вкус.
⑥ Когато е необходимо за облекчаване на нежелани реакции (като дразнене на гърлото, очите, кожата или стомаха).
⑦ Когато активната съставка се предоставя в течна форма обаче, предпочитаната форма на лекарството е стабилизирани таблетки, прахове, водни спрейове и други подобни.
3. Прицелните съединения образуват ли комплекси с циклодекстрини?
(1) Общи предпоставки за образуването на фармацевтично полезни включващи комплекси с целеви съединения. Първо, важно е да се знае природата на целевото съединение и в случай на малки молекули могат да се вземат предвид следните свойства:
① Обикновено повече от 5 атома (C, O, P, S и N) образуват гръбнака на молекулата.
② Обикновено по-малко от 5 кондензирани пръстена в молекулата
③ Разтворимост по-малка от 10 mg/ml във вода
④ Температура на топене под 250°C (в противен случай кохезията между молекулите е твърде силна)
⑤ Молекулно тегло между 100-400 (колкото по-малка е молекулата, толкова по-ниско е съдържанието на лекарството в комплекса, големите молекули няма да се поберат в кухината на циклодекстрина)
⑥ Електростатичен заряд, присъстващ в молекулата
(2) За големи молекули повечето случаи няма да позволят пълно капсулиране в циклодекстриновата кухина. Въпреки това, страничните вериги в макромолекулите могат да съдържат подходящи групи (напр. ароматни аминокиселини в пептиди), които могат да взаимодействат и да образуват частични комплекси с циклодекстрини във воден разтвор. Докладвано е, че стабилността на водни разтвори на инсулин или други пептиди, протеини, хормони и ензими е значително подобрена в присъствието на подходящи циклодекстрини. Като се имат предвид горните фактори, следващата стъпка би била провеждането на лабораторни тестове, за да се оцени дали циклодекстрините постигат функционални свойства (напр. подобрена стабилност, подобрена разтворимост).
